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各有關單位：
　　為提高體外診斷試劑臨床試驗的科學性與合理性，優化臨床試驗技術要求和管理要求，按照中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》（廳字〔2017〕42號）總體要求和國家藥品監督管理局的統一部署，結合《醫療器械監督管理條例》及配套規章的修改情況，我中心對《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告 2014年第16號）進行修訂，形成了《體外診斷試劑臨床試驗指導原則（征求意見稿）》。
　　為使該指導原則更具有科學合理性及實際可操作性，即日起在我中心網上公開征求意見，衷心希望相關領域的專家、學者、管理者及從業人員積極參與，提出建設性的意見或建議，推動指導原則的豐富和完善，促進注冊申報及技術審評質量和效率的提高。
　　請將意見或建議以電子郵件的形式于2018年12月31日前反饋我中心。
　　聯系人：何靜云、徐超
　　電話：010-86452863、86452590
　　電子郵箱：hejy@cmde.org.cn
　　　　　　　xuchao@cmde.org.cn

　　附件：1.體外診斷試劑臨床試驗指導原則（征求意見稿）（下載）
　　　　　2.反饋意見表（下載）

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　國家食品藥品監督管理總局
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　醫療器械技術審評中心
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　2018年11月22日

附件1

體外診斷試劑臨床試驗指導原則

（征求意見稿）

目      錄

一、適用范圍 …………………………………………………… 2

二、基本原則 …………………………………………………… 2

（一）倫理原則 ………………………………………………… 2

（二）科學原則 ………………………………………………… 3

（三）依法原則 ………………………………………………… 3

三、臨床試驗設計 ……………………………………………… 5

（一）臨床試驗方法 …………………………………………… 6

（二）偏倚的控制 ……………………………………………… 9

（三）受試者選擇 ………………………………………………10

（四）臨床試驗機構數量和要求 ………………………………13

（五）臨床評價指標的選擇 ……………………………………14

（六）臨床試驗的統計學分析 …………………………………14

（七）樣本量要求 ………………………………………………18

四、臨床試驗質量管理 …………………………………………21

（一）臨床試驗前管理 …………………………………………21

（二）受試者權益保障………………………………………… 22

（三）臨床試驗方案 ……………………………………………22

（四）各方職責 …………………………………………………23

（五）記錄與報告 ………………………………………………23

（六）臨床試驗所需試劑和設備管理 …………………………25

（七）文件管理 …………………………………………………26

五、其他 …………………………………………………………26

一、適用范圍

體外診斷試劑臨床試驗是指在相應的臨床環境中，對體外診斷試劑的臨床性能進行的系統性研究。臨床試驗的目標在于通過考察產品的臨床性能是否滿足使用要求或預期用途，確認產品的風險/受益比是否可接受，并確定產品的適用人群及適應癥。

本指導原則適用于按照醫療器械管理的體外診斷試劑在中國境內進行的、用于中國境內注冊申請的臨床試驗。

本指導原則旨在明確臨床試驗的基本原則，對臨床試驗設計提出原則性建議，明確臨床試驗中需要考慮的關鍵因素，并對臨床試驗管理提出基本要求，用于指導申辦者的臨床試驗工作，也為技術審評部門對臨床試驗資料的審評提供參考。

由于體外診斷試劑產品具有發展快、專業跨度大、臨床預期用途各異的特點，不同產品的臨床試驗方法及內容不盡相同。申辦者應根據產品具體情況，制定合理的臨床試驗方案，本指導原則內容也將根據體外診斷試劑發展的需要，適時修訂。

二、基本原則

（一）倫理原則

臨床試驗必須遵循《世界醫學大會赫爾辛基宣言》確定的倫理準則，應當經臨床試驗機構倫理委員會審查并同意，臨床試驗機構不具備倫理審查條件的，應由區域倫理委員會審查并同意。

研究者需考慮臨床試驗用樣本，如血液、羊水、胸水、腹水、組織液、胸積液、組織切片、骨髓等的獲得和試驗結果對受試者的風險，提請倫理委員會審查，確保臨床試驗不會將受試者置于不合理的風險之中。

（二）科學原則

研究者應根據產品臨床預期用途、相關疾病的流行病學背景和統計學要求等，對臨床試驗進行科學的設計，同時最大限度控制試驗誤差、提高試驗質量并對試驗結果進行科學合理的分析。在保證試驗結果科學、準確、可信的同時，盡可能做到高效、快速、經濟。

（三）依法原則

本指導原則是在以《醫療器械監督管理條例》（國務院令第680號）和《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第5號）為基礎的法規框架下制定的。體外診斷試劑臨床試驗的開展應符合相關法規條款的要求。

1. 臨床試驗機構和人員

臨床試驗申辦者應選擇已按照《國家食品藥品監督管理總局 國家衛生和計劃生育委員會關于發布醫療器械臨床試驗機構條件和備案管理辦法的公告》（2017年第145號）要求在“醫療器械臨床試驗機構備案管理信息系統”備案的醫療器械臨床試驗機構開展臨床試驗。

體外診斷試劑臨床試驗應在多家臨床試驗機構同期開展，并確定一家臨床試驗機構為牽頭單位，牽頭單位研究者為協調研究者，負責臨床試驗過程中各臨床試驗機構間的工作協調，在臨床試驗前期、中期和后期組織研究者會議，并與申辦者共同對整個試驗的實施負責。

體外診斷試劑臨床試驗機構應當具備臨床試驗所需的專業技術水平、組織管理能力、倫理審查能力以及與所開展臨床試驗相適應的試驗條件、設施設備等。具體包括但不限于：常規開展相關檢測項目和疾病診療項目，具有相關診斷結果解讀和疾病處置的能力，具有防范和處理臨床試驗中突發事件和嚴重不良事件的應急機制和處置能力；具有能夠滿足臨床試驗需要的受試人群；具有必備的實驗室檢測條件及設施設備，滿足相關的檢測實驗室資質認定要求（如有）等。

申請人應根據產品特點及其預期用途，綜合不同地區人群差異、流行病學背景、病原微生物的特性等因素選擇具有相關學科優勢的機構開展臨床試驗。臨床試驗機構應能夠代表該產品預期使用機構的類型。

臨床試驗研究者和參與臨床試驗的人員應具有設計并實施相關臨床試驗的能力、熟悉相關檢測技術、能夠對檢測結果進行正確判讀。臨床試驗統計學負責人應為有相關專業背景和專業能力的從業人員。

臨床試驗研究者應了解必要的臨床試驗法規要求。臨床試驗機構應能夠確保相關臨床試驗嚴格按照預定方案實施，并能夠配合產品注冊申報過程，包括進行必要的補充試驗、配合臨床試驗真實性核查等。

2. 臨床試驗方案和報告

臨床試驗開始前，申辦者應與各臨床試驗機構研究者一起制定科學合理的臨床試驗方案，經倫理委員會批準后在臨床試驗全過程中嚴格遵循。臨床試驗方案一經批準不得隨意改動。臨床試驗方案的內容要求參見附件1。各臨床試驗機構執行統一的臨床試驗方案，包括臨床試驗方法、受試者選擇、評價指標、預估樣本總量、統計分析方法和質量控制要求等。方案中根據各機構情況確定樣本量的分配計劃。

臨床試驗結束后各臨床試驗機構研究者應分別總結各自的臨床試驗數據，出具臨床試驗小結，并附臨床試驗數據表等資料。臨床試驗小結及其附件的內容要求參見附件2。

牽頭單位負責對所有臨床試驗數據進行匯總，形成臨床試驗數據匯總表（內容要求同“臨床試驗數據表”），完成數據統計分析，出具臨床試驗報告。臨床試驗報告的格式和內容要求參見附件3。

三、臨床試驗設計

臨床試驗應根據產品預期用途、適用人群、被測物特點和產品使用方法（如：使用者、結果解釋、樣本類型）等進行科學的設計，包括選擇適當的臨床試驗方法，確定適合的受試者選擇標準和臨床評價指標等。臨床試驗結論應能夠證明產品的臨床性能滿足預期用途的要求，并支持說明書中所描述的相關內容。

同時，臨床試驗是根據（抽樣得到的）有限的受試者樣本得出研究結果，對未來具有類似情況的受試者總體做出統計學推斷的過程。因此在臨床試驗設計時，需要應用統計學原理，對試驗相關因素作出合理、有效的安排，并對試驗結果進行科學合理的分析。

在進行臨床試驗之前，可考慮設計一個小樣本的預試驗，特別是對于全新的體外診斷試劑或相比已上市同類產品有重大差異的產品，預試驗可用來確定可能的預期用途、適用人群、臨床評價指標等，還可對可能導致偏倚的因素進行有限的評價，并有助于減少非預期的結果導致臨床試驗中需要改變關鍵設計的可能性。一般而言，為了做出科學上有效的確證推理，預實驗數據不可與臨床試驗階段的研究數據合并。

（一）臨床試驗方法

一般情形下，體外診斷試劑臨床試驗應采用試驗用體外診斷試劑與臨床參考標準進行比較研究的方法，評價試驗用體外診斷試劑的臨床敏感性和臨床特異性，從而證明其臨床性能滿足預期用途的要求。臨床參考標準是指現有條件下臨床上可獲得的能夠用來確定受試者目標狀態（健康狀態、疾病狀態、疾病進程、指導臨床處置的疾病或健康狀態等）的最佳方法，通常來自臨床和實驗室的醫學實踐，包括：現有條件下公認的、可靠的、權威的疾病診斷標準（如組織病理學檢查、影像學檢查、病原體分離培養鑒定、長期隨訪所得的結論等），疾病診療指南中明確的疾病診斷方法，行業內的專家共識或臨床上公認的、合理的參考方法等。臨床參考標準可能是一種方法，也可能是多種方法相結合。

對于已有同類產品上市的體外診斷試劑，臨床試驗亦可采用試驗用體外診斷試劑與已上市同類產品（對比試劑）進行比較研究，證明兩者等效，從而間接證明試驗用體外診斷試劑臨床性能滿足預期用途的要求。對比試劑在預期用途、適用人群、樣本類型、檢測性能等方面應與試驗用體外診斷試劑具有較好的可比性。

為了更加全面地評價體外診斷試劑的臨床性能，臨床試驗中亦可將與臨床參考標準的比較研究和與已上市同類產品的比較研究相結合，對產品的預期用途和被測物檢測準確性等性能進行綜合評價。

對于某些目前臨床上尚不存在明確的臨床參考標準、亦無同類產品上市的情況，臨床試驗研究者應依據現有臨床實踐和理論基礎，建立目前公認、合理的方法，進行比較研究。

臨床試驗方法的選擇應根據產品預期用途、檢測結果的性質（定性或定量等）以及臨床參考標準和對比試劑的可獲得性等因素進行綜合考慮，臨床試驗結論應能夠支持預期用途描述的內容。對于風險較高的產品，建議優先選擇與臨床參考標準進行比較研究。

臨床試驗方案中應針對臨床參考標準或對比試劑的選擇及依據進行詳細描述。

體外診斷試劑變更注冊的臨床試驗一般采用變更后產品與變更前產品進行比較研究；對于變更前后產品性能發生顯著變化的或增加臨床適應癥等情形，亦可采用與臨床參考標準或已上市同類產品進行比較研究的方法，證明變更后產品的臨床性能。

對于某些體外診斷試劑，臨床試驗中可能遇到需要特殊考慮的情形，例如：

1．產品由消費者個人自行使用的體外診斷試劑，臨床試驗中，除需評價檢測試劑臨床性能以外，還需評價無醫學背景使用者對產品說明書的認知能力，并證明無醫學背景使用者與專業檢驗人員檢測結果的一致性。

2. 與指導用藥相關產品的臨床試驗中，除需進行被測物檢測準確性評價以外，還需評價檢測結果對臨床用藥和患者管理的指導效果，以證明檢測試劑可以使患者臨床獲益。

3．用于療效監測、預測、預后判斷等用途的體外診斷試劑臨床試驗中，應對受試者進行多個時間點的重復觀測（隨訪），以證明其預期用途和適用人群等。研究者應根據疾病病程明確受試者隨訪時間、評價指標等。

4. 疾病篩查類產品（例如：用于胎兒染色體非整倍體疾病產前篩查的檢測試劑等）應進行前瞻性的臨床試驗，針對篩查人群納入受試者，以相關疾病的臨床診斷標準（包括受試者隨訪結果）為對照，證明產品的靈敏度、特異度、陽性/陰性預期值、似然比、相對風險值等臨床性能指標滿足要求。

5．某些情況下，試驗用體外診斷試劑與對比試劑由于樣本采集、處理、保存等差異導致不能使用同一份樣本進行檢測（例如：適用樣本為拭子樣本，但兩種方法適用的拭子材質和保存液不同的情況），此時可針對每位受試者分別采集樣本并進行試驗用試劑和對比試劑的檢測，兩次采集樣本的順序應遵循隨機原則。需要注意的是，一般僅在一次樣本采集不會影響下一次樣本采集時才考慮采用此種試驗方法。

（二）偏倚的控制

偏倚是指在臨床試驗方案設計、實施及結果分析時，有關影響因素所致的系統誤差，致使對試驗用體外診斷試劑安全有效性的評價偏離真值。在臨床試驗設計、臨床試驗過程和數據分析過程中均可能會引入偏倚，偏倚干擾臨床試驗得出正確的結論，在臨床試驗的全過程中均需防范其發生。

1. 盲法：體外診斷試劑的比較研究試驗中應對受試者樣本設盲，并使檢測順序隨機，以避免因操作者和檢測結果的評價者知曉受試者的疾病診斷或對比試劑檢測結果等信息而引入偏倚。

2. 試驗用體外診斷試劑檢測應與“臨床參考標準”的判斷或對比試劑檢測同步進行，以避免因疾病進程不同或樣本保存時間不同而造成臨床試驗結論偏離真值。

3. 臨床試驗中應盡量避免引入過多的干擾因素，如各臨床試驗機構應盡量選擇相同的適用儀器機型等。

4. 在臨床試驗機構選擇、受試者選擇、試驗過程、統計學分析等各個階段均需進行偏倚的控制。例如：受試人群應盡可能全面地代表預期適用人群；不同臨床試驗機構在臨床試驗中應盡可能統一試驗操作和判讀標準等。

（三）受試者選擇

臨床試驗方案中應根據試驗用體外診斷試劑的預期用途、適用人群和檢測要求等合理確定臨床試驗受試者選擇要求，包括：受試者入組/排除標準、受試者納入方法、樣本采集、保存和運輸方法以及樣本剔除標準等，并在臨床試驗過程中嚴格遵循。非適用范圍的人群入組將引入偏倚，導致臨床試驗結果不能反映產品的真實情況。

1. 臨床試驗的受試人群：

1.1 臨床試驗受試者應來自產品預期用途所聲稱的適用人群（目標人群），如具有某種癥狀、體征、生理、病理狀態或某種流行病學背景等情況的人。

1.2受試者應包括經臨床參考標準確定具有某種目標狀態的病例組和不具有目標狀態的對照組。病例組納入標準應能夠反映目標狀態的全部特征，例如：用于疾病輔助診斷的產品，需考慮癥狀典型和非典型、疾病的分型、分期、病程的長短、病情的輕重等。對照組需考慮納入可能對檢測產生干擾的受試者、易與目標狀態相混淆的疾病病例以及一定數量的表觀健康者，以評價產品的檢測特異性。此外，受試者納入標準還需考慮其他影響因素，如不同性別、不同年齡層次、不同民族、不同種族、不同地域的影響等。

定量檢測試劑，入組樣本應盡量覆蓋檢測范圍內的各個濃度水平。

當采用境外臨床試驗數據時，應考慮受試人群是否能夠充分反映中國目標人群的全部特征。

2. 受試者納入方法：

通常，如體外診斷試劑在不同亞組的人群中具有相似的臨床性能，則納入受試者時可僅根據預先設定的納入/排除標準，而不考慮特定的基線特征或分層。但當體外診斷試劑臨床性能預期在不同亞組的人群中有差異，或在某些重要的亞組中需要得到特別的關注時，建議采用分層入組的方式。

分層入組是將目標人群劃分為預先指定的非重疊的不同亞組，針對每個亞組分別入組受試者，每個亞組的樣本量應分別滿足統計學要求。例如，可以按性別（男性、女性）和年齡組（低于或高于特定年齡）對目標人群進行分層。分層入組方式不僅確保了對重要亞組的充分評價，還有利于獲得更準確的性能結果。

3. 樣本要求：

3.1 前瞻性樣本與回顧性樣本

臨床試驗中受試者的樣本可能于采集后立即檢測，也可能于采集后經一段時間保存，再檢測。如果受試者納入及樣本采集是按照該臨床試驗規定的受試者選擇要求進行的，則該臨床樣本為前瞻性樣本；如受試者樣本的采集是基于其他臨床研究的受試者選擇要求，或并未依據任何臨床研究的規定，則該樣本對于本次臨床試驗為回顧性樣本，例如來自某些樣本庫的樣本。

體外診斷試劑的臨床試驗應盡量采用前瞻性樣本。當受試人群包括具有罕見狀況的受試者，且回顧性樣本符合臨床性能評價要求時，申辦者可適當納入回顧性樣本，樣本的儲存條件和儲存時間應符合說明書規定的條件。

需要注意：①回顧性樣本可能僅包括最為典型或極端的病例，不能全面地代表適用人群，因此入組回顧性樣本時，需考慮樣本對產品適用人群的代表性，應滿足上述對受試者納入標準的要求；②試驗過程中，經過編盲后，對于試驗操作者和結果判讀、解釋者，應不能區分回顧性樣本和前瞻性樣本；③回顧性樣本的儲存、處理等對試驗用體外診斷試劑和對比試劑的檢測不一定完全適合，可能引入新的變量，因此應確認樣本儲存、處理等操作是否符合檢測要求，是否可能造成被測物降解等。

此外，由于選擇性入組回顧性樣本，導致具有罕見狀況的受試者在臨床試驗受試人群中的比例顯著高于自然狀態下的適用人群總體中的比例，這可能使整體性能有偏倚（例如預測值偏倚）。這個潛在偏倚應在統計分析中加以考慮。

3.2樣本的剔除

納入臨床試驗的樣本不應隨意剔除，應在臨床試驗方案中設定樣本剔除標準，不應以試驗結果不符合預期為由隨意剔除樣本。

3.3 受試者樣本的采集、保存和運送等過程應符合產品說明書要求。

（四）臨床試驗機構數量和要求

按照法規要求需要進行臨床試驗的體外診斷試劑，應選擇三家及以上符合要求的臨床試驗機構開展臨床試驗，需進行變更注冊臨床試驗的，一般可選擇兩家及以上符合要求的臨床試驗機構開展臨床試驗。各家臨床試驗機構應按照統一的臨床試驗方案同期開展臨床試驗。

應該注意，盡管使用了統一的研究方案，各臨床試驗機構的臨床數據進行合并統計時，仍有可能出現中心效應，即各中心試驗結果出現顯著差異。中心效應可能反映了各中心之間受試者入組、臨床試驗操作等方面的差異，中心效應的產生可能影響研究結果的解釋。臨床試驗方案設計時應考慮如何排除由于中心效應所帶來的潛在的偏倚。申辦者需保證各臨床試驗機構的研究者遵從試驗方案，臨床試驗方案制定后，各機構應按照方案制定標準操作規程，標準操作規程中的相關規定應與體外診斷試劑產品說明書中的內容一致。試驗前申辦方應組織參與臨床試驗的相關人員進行臨床試驗方案和試驗操作的培訓，以確保臨床試驗操作的一致性，最大限度地控制試驗誤差。試驗實施過程中要有監查及質控措施；各臨床試驗機構之間試驗樣本量應盡量均衡。同時，對于各中心試驗結果出現顯著差異的情況，應考慮到可能需要特殊的統計方法來合并統計多個中心的研究數據。

（五）臨床評價指標的選擇

臨床評價指標應在臨床試驗的設計階段確定，并在臨床試驗方案中予以明確。

定性檢測的體外診斷試劑臨床試驗評價指標一般涉及：靈敏度（陽性符合率）、特異度（陰性符合率）、準確度（總符合率）、約登指數、似然比、預測值等。

定量檢測的體外診斷試劑評價指標一般涉及：相關系數、回歸方程、ROC曲線下面積等。

（六）臨床試驗的統計學分析

臨床試驗結果的統計分析應建立在正確、完整的數據基礎上，選擇適當的臨床評價指標來評價體外診斷試劑的臨床性能，并采用適當的統計模型對數據進行分析。

1. 統計學分析方法

體外診斷試劑的統計分析一般包括評價指標的參數估計（含95%可信區間估計）和假設檢驗。參數估計是在保證評價指標95%可信區間的寬度滿足期望值的前提下，證明靈敏度、特異度、相關系數、回歸方程等評價指標的水平。假設檢驗則需對統計學指標提出無效假設及備擇假設，通過假設檢驗確認產品臨床性能。統計分析之前需考慮對統計檢驗中要用到的分布和方差假設進行驗證，根據產品的具體情況合理選擇統計檢驗方法。

對于有確定估計目標的研究，可采用參數估計（含95%可信區間估計）的方法證明臨床評價指標不低于目標值。目標值應為行業廣泛認可的評價標準，一般依據相關檢測試劑的風險判定和臨床需求等因素進行設定。應在臨床試驗方案中明確臨床性能評價的可接受標準。

以下舉例說明幾種常見的統計學分析方法：

1.1 定性檢測的統計學分析

定性檢測臨床試驗一般以2×2表的形式總結兩種分析方法的檢測結果，并據此計算靈敏度（陽性符合率）、特異度（陰性符合率）、總符合率等指標及其95%可信區間。

通過假設檢驗進行一致性評價時，可用采用Kappa檢驗。計算Kappa值及其95%可信區間，并對Kappa值與“0”之間的差別是否具有統計學意義進行假設檢驗。

1.2 半定量檢測的統計學分析

半定量檢測的體外診斷試劑通常是指：檢測結果報告為幾個等級值（例如：陰性、+、+2、+3）、或者報告為終點稀釋度的試劑等。臨床試驗可采用R×C表形式總結檢測結果，并據此計算各等級的符合率、陰/陽性符合率及其95%可信區間。

1.3 定量檢測的統計學分析

1.3.1 采用Bland-Altman法，通過計算一致性限度，評價兩種測量結果的一致性，一致性限度應在臨床認可的界值之內。

1.3.2采用回歸分析方法對兩種檢測方法的一致性進行評價。應根據數據分布特點等因素選擇適用的回歸分析方法，如Deming回歸、Passing-Bablok回歸分析和最小二乘回歸估計等。其中最小二乘回歸估計對數據的分布、等方差性等有較為嚴格的要求，可選用的情形較少。回歸分析應重點觀察回歸方程（斜率和截距）、相關系數（r）或決定系數（R2）等指標，計算斜率和截距的95%可信區間。亦可同時對相關評價指標進行假設檢驗。

1.4  ROC分析

對于試驗用體外診斷試劑檢測結果為定量或半定量數據，臨床參考標準判斷結果為定性結果的統計學分析，也可采用受試者工作特征（ROC）曲線的方法，以ROC曲線下面積（Az）反映試驗用體外診斷試劑檢測的診斷價值，或同時比較兩種試劑的診斷價值。對于體外診斷試劑的臨床試驗，采用ROC分析方式進行數據統計時仍應進一步以推薦的陽性判斷值進行靈敏度、特異度等指標（及其95%可信區間）的評價。

2. 不一致樣本或離群值分析

對于定性檢測試劑臨床試驗，試驗用體外診斷試劑與對比試劑檢測結果不一致的樣本，應選擇臨床參考標準或其他合理的方法進行確認。研究者應對不符合的情況進行綜合分析，說明是否影響對產品臨床性能的判定，但確認結果不應納入原有的統計。

對于定量檢測試劑臨床試驗，按照預設的統計學分析標準，可能出現離群值，應在統計分析時，進行包括和不包括離群值的兩種情況的比較分析，研究不同情況下的結果是否不一致及產生不一致的直接原因。

3. 如有必要，應對獲得的數據集進行分層統計。

4. 在體外診斷試劑臨床試驗的全過程中，生物統計學有著不可或缺的重要作用，同時也要充分考慮到臨床診療對于體外診斷試劑的需求，只有當研究結果既具有臨床意義，又具有統計學意義時，該產品的臨床安全有效性才能得到認可。

（七）樣本量要求

體外診斷試劑臨床試驗的樣本量與多種因素相關，如檢測的可重復性、干擾因素、亞組間的差異性、以及被測物特點等。臨床試驗方案中應對臨床試驗需要的最低樣本量進行估算，并說明依據。

1. 樣本量估算的基本考慮

1.1臨床試驗樣本量應滿足統計學要求，可采用適當的統計學方法進行估算。

1.2 臨床試驗樣本量的確定需結合診斷試劑的具體情況，保證臨床性能得以充分驗證，如：需要對不同亞組人群分別進行評價的情況、產品檢測多種被測物（或多種亞型）的情況等。有必要在估算最低總樣本量的基礎上，進一步細化各種組別/類型樣本的例數要求。

1.3如臨床試驗包含不同的臨床性能評價目的，需分別進行統計學分析，則針對每種情況均應有足夠的樣本量。例如：臨床試驗目的包括：①評價試驗用體外診斷試劑與同類產品的等效性，②評價試驗用體外診斷試劑用于疾病鑒別診斷的敏感性和特異性，則臨床試驗樣本量需滿足上述兩項臨床性能評價的要求。

1.4對于定量檢測試劑，在檢測范圍內的不同水平均應有一定量的樣本例數；對于定性檢測試劑，臨床試驗樣本應包含一定數量的醫學決定水平附近樣本或灰區樣本。

2. 常用的樣本量估算方法

采用統計學公式進行樣本量估算的相關要素一般包括臨床試驗的設計類型、評價指標的期望值、Ⅰ類和Ⅱ類錯誤率以及預期的受試者脫落的比例等。

評價指標的期望值根據（基于目標人群樣本的）已有臨床數據和小樣本預試驗（如有）的結果來估算，應在臨床試驗方案中明確這些參數的確定依據。

一般情況下，Ⅰ類錯誤概率α設定為雙側0.05或單側0.025，Ⅱ類錯誤概率β設定為不大于0.2，申辦者可根據產品特征和試驗設計的具體情形采用不同的取值，需充分論證其合理性。

以下舉例說明幾種常見的樣本量估算方法。

2.1對于臨床試驗的參數估計中只保證評價指標可信區間的寬度滿足期望值，而無目標值的情況，可采用如下公式：

公式中n為樣本量，Z1-α/2為標準正態分布的分位數，P為評價指標預期值，Δ為P的允許誤差大小，一般取P的95%可信區間寬度的一半，常用的取值為0.05-0.1。

根據靈敏度或特異度的預期值可分別計算陽性組（病例組）或陰性組（對照組）的樣本量。

舉例：流感病毒H1N1核酸檢測試劑臨床試驗，采用試驗用體外診斷試劑與臨床參考標準或已上市同類產品進行比較研究，根據預實驗結果，預期陽性符合率可達到90%，允許誤差Δ取值0.05，則陽性組（n1）最低樣本量估計為：

臨床試驗中應前瞻性入組受試者，根據上述陽性樣本例數要求和臨床試驗開展期間H1N1流感發病率，確定入組例數；若由于發病率較低，單純前瞻性入組受試者難以達到上述陽性病例數要求，可適當納入回顧性樣本，回顧性樣本的納入應符合本文中“三（三）受試者選擇”的要求。

同時，如果試驗用體外診斷試劑適用于不同的樣本類型（例如鼻拭子和口咽拭子），則不同的樣本類型的樣本量應分別滿足上述要求。

2.2臨床試驗的參數估計中，評價指標有確定的估計目標，臨床試驗目的需通過參數估計（含相應可信區間估計）的方法證明評價指標不低于目標值時，可根據單組目標值法樣本量公式計算。

公式中，n為樣本量；Z1-α/2、Z1-β為標準正態分布的分數位，P0為評價指標的目標值，PT為試驗用體外診斷試劑評價指標預期值。

根據靈敏度或特異度的目標值可分別計算陽性組（病例組）或陰性組（對照組）的樣本量。

舉例：血型檢測試劑臨床試驗中，采用試驗用體外診斷試劑與已上市同類產品進行比較研究，總符合率目標值為99.7%，根據預試驗結果，試驗用體外診斷試劑與對比試劑符合率預期可達到99.9%，則估計最低總樣本量為：

3. 臨床試驗樣本量估算的方法有很多，申辦者應結合產品的具體特點、統計學分析模型等因素選擇適當的方法。同時應充分考慮可能的受試者脫落、樣本剔除等情況，合理設定樣本量要求。臨床試驗樣本量的估算應以臨床性能得到充分評價為目標。

四、臨床試驗質量管理

體外診斷試劑臨床試驗的開展應具有規范的質量管理，維護受試者權益，保證臨床試驗過程規范，結果真實、科學、可靠和可追溯。臨床試驗質量管理應涵蓋臨床試驗的全過程，包括臨床試驗的方案設計、實施、監查、核查、檢查，以及數據的采集、記錄，分析總結和報告等。

（一）臨床試驗前管理

1. 臨床試驗前，申辦者（名詞解釋）應完成試驗用體外診斷試劑的設計開發、分析性能評估、陽性判斷值或參考區間研究、質量檢驗以及風險分析等，且結果應能夠支持該項臨床試驗。

2. 試驗用體外診斷試劑的生產應當符合相關質量管理體系的要求。

3. 臨床試驗前，申辦者與臨床試驗機構和研究者應當就試驗設計、試驗質量控制、試驗中的職責分工、申辦者承擔的臨床試驗相關費用以及試驗中可能發生的傷害處理原則等達成書面協議。

4. 臨床試驗前，申辦者應當向所在地省、自治區、直轄市食品藥品監督管理部門備案。臨床試驗應當獲得倫理委員會批準。

5. 為保證臨床試驗的順利進行，臨床試驗前應按照臨床試驗方案制定標準操作規程，并進行臨床試驗培訓，保存培訓計劃與培訓記錄。

（二）受試者權益保障

醫療器械臨床試驗應當遵循《世界醫學大會赫爾辛基宣言》確定的倫理準則。

倫理審查與知情同意是保障受試者權益的主要措施。參與臨床試驗的各方應當按照試驗中各自的職責承擔相應的倫理責任。

有關受試者權益保障的其他要求可參照《醫療器械臨床試驗質量管理規范》（國家食品藥品監督管理總局、衛計委令第25號）（以下簡稱“醫療器械GCP”）中的相關條款。

（三）臨床試驗方案

1. 臨床試驗方案由申辦者組織制定并經各臨床試驗機構以及研究者共同討論認定。臨床試驗中，各臨床試驗機構應執行統一的臨床試驗方案。

2. 臨床試驗方案經倫理委員會批準不應隨意改動，如遇確需修改的情況，應再次提請倫理委員會批準或備案。方案中應明確說明方案修訂、試驗中止等異常情況的處理方式和要求。

3. 臨床試驗方案中應規定，臨床試驗操作需嚴格按照標準操作規程執行。

4. 臨床試驗方案中應明確臨床試驗前培訓和試驗過程質量控制的要求。

5. 在方案的設計和實施過程中應建立試驗數據傳遞、管理、核查與查詢程序。

（四）各方職責

倫理委員會、申辦者、臨床試驗機構和研究者應在臨床試驗中明確并承擔起各自的職責。有關臨床試驗各方應承擔的職責分配和要求可參照“醫療器械GCP”中的相關條款。

（五）記錄與報告

1. 在臨床試驗中，研究者應當確保將任何觀察與發現均正確完整地予以記錄。臨床試驗的原始記錄至少應當包括：

1.1所使用的試劑和儀器的信息，包括名稱、規格/型號、批號/系列號、數量、接收日期、使用情況及剩余試劑的處理等。

1.2受試者篩選入選記錄、受試者基本信息（如性別、年齡、入組時間等）、臨床診療信息、樣本檢驗記錄以及不良反應記錄等。

1.3臨床試驗用樣本來源、編號、保存、使用、留存、銷毀等各環節的完整記錄。

1.4試驗操作者和復核者的簽名以及日期。

2. 臨床試驗原始記錄不得隨意更改；確需作更改時應當說明理由，簽名并注明日期。

3. 樣本管理及溯源：臨床試驗樣本應由開展試驗的臨床試驗機構提供，應具有唯一的可溯源編號，每一份樣本應可溯源至唯一受試者（如有特殊情況應在方案和報告中說明），為滿足樣本復測、確認的需要，在符合樣本保存條件下，樣本應至少留存至產品上市。

4. 臨床試驗數據：

4.1臨床試驗數據應具有可追溯性，臨床試驗報告、病例報告表（如有）、臨床試驗數據匯總表以及臨床試驗中的檢驗報告（如有）等文件中的數據均應一致且可以追溯至原始檢驗記錄。

4.2 對顯著偏離臨床試驗方案或者在臨床可接受范圍以外的數據應當加以核實，由研究者作必要的說明。

5. 申辦者應當準確、完整地記錄與臨床試驗相關的信息，內容包括：

5.1 所使用試劑和儀器的運送、接收和處理記錄，包括名稱、規格、型號、批號或者序列號、數量、接收人的姓名、地址、運送日期，以及臨床試驗后試劑和儀器的回收與處置日期、原因和處理方法等；

5.2與臨床試驗機構簽訂的協議、監查報告、核查報告、有關不良事件和試驗中所發現產品缺陷的記錄與報告。

6. 各臨床試驗機構完成臨床試驗后應形成臨床試驗小結，按要求簽章，并提交臨床試驗牽頭單位。

7. 牽頭單位匯總各家機構臨床試驗數據，并完成臨床試驗報告，各機構的臨床試驗小結（原件）作為報告附件。

（六）臨床試驗所需試劑和設備管理

1. 試驗用體外診斷試劑由申辦者免費提供，并確認試劑的運輸條件、儲存條件、儲存時間、有效期等是否符合要求。

2. 申辦者應當參照國家食品藥品監督管理總局有關醫療器械說明書和標簽管理的規定，對試驗用體外診斷試劑作適當的標識，并標注“試驗用”。

3. 臨床試驗中體外診斷試劑的使用由臨床試驗機構和研究者負責，研究者應當保證相關體外診斷試劑僅用于該臨床試驗的受試者，在試驗期間按照要求儲存和保管試驗用體外診斷試劑，在臨床試驗后按照國家有關規定和與申辦者的協議對試驗用體外診斷試劑進行處理。上述過程需由專人負責并記錄。研究者不得把試驗用體外診斷試劑轉交任何非臨床試驗參加者。

（七）文件管理

1. 臨床試驗機構應當保存臨床試驗資料至臨床試驗結束后10年。申辦者應當保存臨床試驗資料至無該醫療器械使用時。

2. 臨床試驗文件可以用于評價申辦者、臨床試驗機構和研究者對體外診斷試劑臨床試驗有關要求的執行情況。食品藥品監督管理部門可以對臨床試驗基本文件進行檢查。

五、其他

1. 對于特定的體外診斷試劑，具體的臨床試驗方法、統計方法、樣本量估算等可能有特定的要求，申辦者應根據具體情況進行科學的選擇和設計。如有相關產品的技術審查指導原則，應參考其中的相關要求。

2. 部分臨床試驗采用試驗用體外診斷試劑與核酸序列測定、GC-MS/MS等實驗室檢測參考方法進行比較研究，而這些方法并非臨床常規檢測技術，需要專門的設備儀器和試驗條件，且大部分臨床試驗機構不具備相關檢測條件。

對于此類情況，臨床試驗機構可將此部分測試委托給專門的測序機構、具備一定檢測資質的實驗室進行檢測，并對檢測結果進行認可。但由申辦者直接委托的檢測結果不得作為臨床試驗數據提交。

3. 對于全新的體外診斷試劑，建議申辦者在注冊申報前與醫療器械審評部門進行充分溝通，以利于在臨床試驗資料的科學性、完整性和合規性等方面達成共識。

附件1：

臨床試驗方案的內容要求

臨床試驗方案一般應包括以下內容：

1. 一般信息（包括產品信息、臨床試驗開展的時間和人員等相關信息、申辦者相關信息等）；

2. 臨床試驗的背景資料；

3. 臨床試驗目的；

4．臨床試驗設計（包括臨床試驗方法、臨床參考標準的確定或對比試劑的選擇、確認方法的選擇（如有）、臨床試驗機構選擇、受試者選擇標準、樣本量估算、樣本量分配、臨床評價指標、統計學分析方法等）；

5. 臨床試驗管理：包括臨床試驗流程、偏倚的控制、臨床試驗前培訓、臨床試驗質量控制、數據管理、樣本管理、不良事件可能性的分析、以及對不良事件和產品缺陷報告的規定等； 

6. 對臨床試驗方案修訂的規定；

7. 臨床試驗涉及的倫理問題和說明以及知情同意書文本（如有）；

8. 其他需要說明的內容。

附件2：

臨床試驗小結的內容要求

臨床試驗小結應至少包括如下內容：

1. 臨床試驗概述

2. 臨床參考標準/對比試劑及確認方法描述

3．受試者入組、排除、剔除情況

4. 樣本量分配

5. 臨床評價指標

6. 試驗數據的初步統計結果

7. 臨床試驗操作流程及質量控制情況

8. 不良事件的發生以及處理情況

9. 方案偏離情況說明等。

臨床試驗小結應附如下資料：

1. 臨床試驗數據表：內容至少包括唯一且可追溯的受試者編號、人口學信息、受試者臨床診斷信息、樣本類型、檢測結果等。其中受試者臨床診斷信息應符合受試者入組標準要求，必要時還應體現疾病分型、分期等結果。

2. 臨床試驗中所采用的其他試驗方法或其他診斷試劑產品的基本信息：如其他試驗方法描述及性能數據、體外診斷試劑產品來源、產品說明書及注冊批準情況等。

3. 主要參考文獻

4. 主要研究人員簡歷，包括主要研究者、統計學負責人、主要參與人員等。

附件3：

臨床試驗報告內容及格式

一、首篇

　　1．封面標題

　　包括試驗用體外診斷試劑的通用名稱、試驗開始日期、試驗完成日期、主要研究者、臨床試驗機構、統計學負責人及單位、申辦者、申辦者的聯系人及聯系方式、報告日期、原始資料保存地點。

    2．目錄

　　列出整個臨床試驗報告的內容目錄和對應頁碼。

　　3．研究摘要

　　對臨床試驗情況進行簡單的介紹。包括臨床試驗機構、入組病例情況、結果分析等。

4．臨床試驗人員

列出臨床試驗主要研究人員的姓名、單位、在研究中的職責，主要研究人員包括各單位的主要研究者及主要參加人員、統計學負責人。

　　5．縮略語

臨床試驗報告中所用的縮略語的全稱。

二、正文內容和報告格式

　　1．基本內容

1.1引言：介紹與臨床試驗產品有關的背景情況。包括（1）被測物的來源、生物及理化性質；（2）臨床預期使用目的，所針對的目標適應癥人群，目前針對該適應癥所采用的臨床或實驗室診斷方法等；（3）所采用的方法原理、技術要求等；（4）國內外已批準上市產品的應用現狀等。說明申辦者和臨床試驗機構間的合作關系。

　　1.2 研究目的：說明本臨床試驗所要達到的目的。

　　1.3 試驗管理：對試驗管理結構的描述。

　　管理結構包括主要研究者、主要參加人員、實驗室質量控制情況、統計/數據管理情況、不良事件的發生以及處理情況及其處理措施、方案偏離情況說明等。

　　1.4 臨床試驗方法：應清晰、簡潔地描述臨床試驗的總體設計和方案，必要時采用圖表等直觀的方式。

具體內容應包括：

1.4.1臨床參考標準或對比試劑、確認方法（如有）的確立。

1.4.2受試者入選、排除和樣本剔除標準及具體情況。

1.4.3樣本量及樣本量確定的依據；樣本量分配情況。

1.4.4樣本采集、保存、運輸方法等。

1.4.5臨床試驗偏倚控制的情況。

1.4.6臨床試驗用所有產品（例如配套校準品、質控品、核酸提取試劑、儀器設備等）的名稱、規格、來源、批號、效期及保存條件，對比試劑的注冊情況。

1.4.7預試驗情況（如有）。

　　1.4.8臨床試驗數據的統計分析方法及結果。

1.4.9試驗過程中方案的修改。

　　一般情況下，臨床試驗方案不宜更改。試驗過程中對方案的任何修改均應說明，對更改的時間、理由、更改過程及備案情況進行詳細闡述并論證其對整個研究結果評價的影響。

　　1.5討論和結論。

2. 有關臨床試驗中特別情況的說明

　　3．附件

各臨床試驗機構臨床試驗小結。