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促卵泡生成素檢測(cè)試劑注冊(cè)技術(shù)審查

指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)促卵泡生成素檢測(cè)試劑注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的技術(shù)審評(píng)提供參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)促卵泡生成素檢測(cè)試劑的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供申請(qǐng)人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊(cè)審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

促卵泡生成素檢測(cè)試劑用于體外定量檢測(cè)人血清、血漿、全血或其他體液樣本中促卵泡生成素（Follicle-stimulating hormone，FSH）的含量。本指導(dǎo)原則適用于以酶標(biāo)記、（電）化學(xué)發(fā)光標(biāo)記、（時(shí)間分辨）熒光標(biāo)記等標(biāo)記方法為捕獲抗體，以微孔板、管、磁顆粒、微珠和塑料珠等為載體包被抗體，定量檢測(cè)FSH的免疫分析試劑，不適用于以膠體金標(biāo)記的FSH定量檢測(cè)試紙條、用放射性同位素標(biāo)記的各類放射免疫或免疫放射檢測(cè)試劑。根據(jù)《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào)）和《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監(jiān)械管〔2013〕242號(hào)），促卵泡生成素檢測(cè)試劑應(yīng)按照第二類醫(yī)療器械管理，分類代號(hào)為6840。

二、注冊(cè)申報(bào)資料要求

（一）綜述資料

促卵泡生成素是由垂體前葉嗜堿性細(xì)胞合成和分泌的一種糖蛋白類促性腺激素，可通過(guò)血液循環(huán)進(jìn)入血液和尿液。像其它糖蛋白如促黃體生成素（LH）、促甲狀腺激素（TSH）和人絨毛膜促性腺激素（HCG）一樣，FSH由兩個(gè)以非共價(jià)鍵結(jié)合的亞單位α和β亞基組成，分子量為24 000～35 000，α-亞單位與LH、TSH和HCG結(jié)構(gòu)相似，為垂體前葉激素所共有，β-亞單位是FSH所特異的，因此，這些激素的生物學(xué)和免疫學(xué)特性的區(qū)別取決于其獨(dú)特的β亞基。對(duì)于男性，其功能是促進(jìn)睪丸曲細(xì)精管的成熟和精子的生成。對(duì)于女性，則可促進(jìn)卵泡發(fā)育和成熟，促進(jìn)顆粒細(xì)胞增殖，引起卵泡液分泌，并與LH協(xié)同調(diào)節(jié)和促使發(fā)育成熟的卵泡分泌雌激素和排卵，參與正常月經(jīng)的形成。

FSH的增高多見(jiàn)于原發(fā)性睪丸衰竭、睪丸精原細(xì)胞瘤、先天性睪丸發(fā)育不全、先天性卵巢發(fā)育不全、原發(fā)性閉經(jīng)、原發(fā)性性腺功能低下、更年期綜合征；其降低常見(jiàn)于席漢綜合征及長(zhǎng)期服用性激素等。

綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性的說(shuō)明、產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評(píng)價(jià)以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容，其中同類產(chǎn)品上市情況介紹部分應(yīng)著重從方法學(xué)、檢出限、線性范圍、準(zhǔn)確度、參考區(qū)間及臨床適用范圍等方面寫(xiě)明擬申報(bào)產(chǎn)品與目前市場(chǎng)上已獲批準(zhǔn)的同類產(chǎn)品之間的主要區(qū)別。綜述資料作為注冊(cè)申報(bào)資料的重要組分之一，其內(nèi)容應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào)）和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號(hào)）的相關(guān)要求。

（二）主要原材料研究資料（如需提供）

應(yīng)提供主要原材料如抗體、標(biāo)記物、固相載體、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品（如適用）等的選擇、制備及其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等的研究資料。主要原材料的研究資料具體要求如下：

1.抗體的選擇及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

明確抗體的來(lái)源，如為單克隆抗體應(yīng)明確細(xì)胞株、克隆號(hào)等內(nèi)容。提供抗體靈敏度、特異性、純度、效價(jià)等基本性能的驗(yàn)證資料。

抗體如為自行生產(chǎn)，提供抗體的詳細(xì)生產(chǎn)及鑒定過(guò)程。

2.校準(zhǔn)品（如適用）和質(zhì)控品（如適用）的原料選擇、制備、定值過(guò)程及試驗(yàn)資料。

3.申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù) GB/T 21415-2008/ISO 17511:2003《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測(cè)量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》提供所用校準(zhǔn)品的來(lái)源、明確校準(zhǔn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、賦值過(guò)程和相應(yīng)指標(biāo)以及不確定度等內(nèi)容，并提供校準(zhǔn)品的溯源性文件（如適用）。

（三）主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料（如需要提供）

應(yīng)包括以下內(nèi)容（以下內(nèi)容可根據(jù)具體的方法學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行編寫(xiě)）：

1.主要生產(chǎn)工藝介紹，可以流程圖方式表示，并標(biāo)明關(guān)鍵工藝質(zhì)控步驟，簡(jiǎn)要說(shuō)明主要生產(chǎn)工藝的確定依據(jù)。

2.產(chǎn)品反應(yīng)原理介紹。

3.抗體包被工藝研究：申請(qǐng)人應(yīng)考慮如包被抗體濃度、包被緩沖液、表面活性劑等種類及添加量（如適用）、包被時(shí)間、干燥溫度及時(shí)間（如適用）等工藝參數(shù)對(duì)產(chǎn)品性能的影響，通過(guò)試驗(yàn)確定上述指標(biāo)的最佳組合。

4.抗體標(biāo)記工藝研究：申請(qǐng)人應(yīng)考慮標(biāo)記抗體的濃度、標(biāo)記比例等內(nèi)容。

5.反應(yīng)條件確定：申請(qǐng)人應(yīng)考慮反應(yīng)模式、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度、洗滌次數(shù)（如適用）等條件對(duì)產(chǎn)品性能的影響，通過(guò)試驗(yàn)確定上述條件的最佳組合。

6.不同適用機(jī)型的反應(yīng)條件如果有差異應(yīng)分別詳述。

7.體系中樣本及試劑的加樣方式及添加量確定：申請(qǐng)人應(yīng)考慮樣本加樣方式、加樣量以及試劑添加順序、添加量對(duì)產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)果的影響，通過(guò)實(shí)驗(yàn)確定最佳的樣本及試劑的添加方式和添加量。如樣本需采取稀釋或其他必要的方法進(jìn)行處理后方可用于最終檢測(cè)，申請(qǐng)人還應(yīng)對(duì)可用于樣本稀釋的基質(zhì)或處理方法進(jìn)行研究，通過(guò)試驗(yàn)確定樣本稀釋基質(zhì)或處理方法。確定反應(yīng)所需其他試劑用量（標(biāo)準(zhǔn)品、標(biāo)記物、底物等）的研究資料。

8.固相載體、信號(hào)放大系統(tǒng)、顯色（發(fā)光）系統(tǒng)、酶作用底物等的介紹及研究資料。

（四）分析性能評(píng)估資料

申請(qǐng)人應(yīng)提交在產(chǎn)品研制或成品驗(yàn)證階段對(duì)試劑進(jìn)行的所有性能驗(yàn)證的研究資料，對(duì)于每項(xiàng)分析性能的評(píng)價(jià)都應(yīng)包括具體研究方法、可接受標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)分析等詳細(xì)資料。有關(guān)分析性能驗(yàn)證的背景信息也應(yīng)在申報(bào)資料中有所體現(xiàn)，包括實(shí)驗(yàn)地點(diǎn)、適用儀器、試劑規(guī)格、批號(hào)、臨床樣本來(lái)源等。建議選擇不少于3批產(chǎn)品對(duì)以下分析性能進(jìn)行研究，性能評(píng)估時(shí)最好將試劑和所選用的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品作為一個(gè)整體進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)估整個(gè)系統(tǒng)的性能是否符合要求。具體研究方法建議參照國(guó)內(nèi)外有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評(píng)估的文件進(jìn)行。

性能評(píng)估應(yīng)至少包括檢出限、準(zhǔn)確度、特異性、線性、精密度等。

對(duì)于本試劑，建議著重對(duì)以下分析性能進(jìn)行研究：

1.檢出限

生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)提供促卵泡生成素試劑的空白限、檢出限及參考區(qū)間等相關(guān)信息，根據(jù)生產(chǎn)企業(yè)提供信息，對(duì)5份濃度近似LOD的低值樣本進(jìn)行檢測(cè)，每份樣本檢測(cè)5次，對(duì)檢測(cè)結(jié)果按照大小進(jìn)行排序，符合如下條件，即可認(rèn)為生產(chǎn)企業(yè)提供的空白限和檢出限的設(shè)置基本合理：

    1.1低于生產(chǎn)企業(yè)提供的空白限數(shù)值的檢測(cè)結(jié)果的數(shù)量應(yīng)小于或等于3個(gè)；

1.2無(wú)高于生產(chǎn)企業(yè)提供的參考區(qū)間下限的檢測(cè)結(jié)果的數(shù)值。

2.準(zhǔn)確度

對(duì)測(cè)量準(zhǔn)確度的評(píng)價(jià)依次包括：與國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品（和/或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)品）的相對(duì)偏差、方法學(xué)比對(duì)、回收試驗(yàn)等方法，申請(qǐng)人可根據(jù)實(shí)際情況選擇以下方法的一項(xiàng)或幾項(xiàng)進(jìn)行研究。

準(zhǔn)確度可選擇如下試驗(yàn)方法之一：

2.1將促卵泡生成素國(guó)家（或國(guó)際）標(biāo)準(zhǔn)品配制成試劑盒線性范圍內(nèi)高、低濃度的準(zhǔn)確度樣品（至少2個(gè)）進(jìn)行檢測(cè)，每個(gè)樣品測(cè)試3次，根據(jù)公式（1）計(jì)算相對(duì)偏差。如果3次結(jié)果都符合規(guī)定，即判為合格；如果大于等于2次的結(jié)果不符合，即判為不合格；如果有1次結(jié)果不符合規(guī)定，則應(yīng)重新連續(xù)測(cè)試20次，分別計(jì)算相對(duì)偏差，如果大于等于19次測(cè)試的結(jié)果符合規(guī)定，即判為合格；

……………….........……（1）

式中：

B —相對(duì)偏差；

Xi—樣本的實(shí)測(cè)濃度均值；

T —樣本的靶值。

2.2方法學(xué)比對(duì)

采用參考方法或國(guó)內(nèi)/國(guó)際普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的已上市同類試劑作為比對(duì)方法，與擬申報(bào)試劑同時(shí)檢測(cè)一批臨床樣品（至少40例樣本），從測(cè)定結(jié)果間的差異了解擬申報(bào)試劑與參比方法間的偏倚。

用線性回歸方法對(duì)兩組結(jié)果進(jìn)行線性擬合，得到線性回歸方程的相關(guān)系數(shù)（r）和斜率。計(jì)算各個(gè)樣本的待測(cè)試劑（盒）測(cè)定值與對(duì)照系統(tǒng)測(cè)定值的絕對(duì)偏差或相對(duì)偏差。

在實(shí)施方法學(xué)比對(duì)前，應(yīng)分別對(duì)擬申報(bào)試劑和比對(duì)試劑進(jìn)行初步評(píng)估，只有在確認(rèn)兩者都分別符合各自相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后方可進(jìn)行方法學(xué)比對(duì)。方法學(xué)比對(duì)時(shí)應(yīng)注意質(zhì)量控制、樣本類型、濃度分布范圍并對(duì)結(jié)果進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

2.3將已知濃度的促卵泡生成素樣本（A）加入到正常人血清或其他等效基質(zhì)（B）中，所加入促卵泡生成素樣本與正常人血清B之間的體積比例為1:9，根據(jù)公式（2）計(jì)算結(jié)果應(yīng)符合要求。

                            …………………（2）

式中：

R--回收率；

V--加入A樣本的體積；

V0--血清樣品B的體積；

C--血清樣品加入A樣本后的檢測(cè)濃度；

C0--血清樣品B的檢測(cè)濃度；

Cs—A樣本的濃度。

回收試驗(yàn)應(yīng)注意在保證總濃度在方法分析測(cè)量范圍內(nèi)，盡量使加入已知濃度的促卵泡生成素樣本（A）后樣本中的被測(cè)物濃度接近醫(yī)學(xué)決定水平；

3.線性范圍

建立試劑線性范圍所用的樣本基質(zhì)應(yīng)與臨床實(shí)驗(yàn)樣本相似，但不可采用含有對(duì)測(cè)定方法具有明確干擾作用物質(zhì)的樣本。理想的樣本為分析物濃度接近預(yù)期測(cè)定上限的人血清（或其他等效基質(zhì)），且應(yīng)充分考慮多倍稀釋對(duì)樣本基質(zhì)的影響。建立一種定量測(cè)定方法的線性范圍時(shí)，需在預(yù)期測(cè)定范圍內(nèi)選擇7～11個(gè)濃度水平。例如，將預(yù)期測(cè)定范圍加寬至130%，在此范圍內(nèi)選擇更多的濃度水平，然后依據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果逐漸減少數(shù)據(jù)點(diǎn)直至表現(xiàn)出線性關(guān)系，可發(fā)現(xiàn)最寬的線性范圍。驗(yàn)證線性范圍時(shí)可選擇5～7個(gè)濃度水平。所選用的濃度水平應(yīng)可覆蓋整個(gè)預(yù)期測(cè)定范圍并包括與臨床有關(guān)的重要評(píng)價(jià)濃度，如最小測(cè)定濃度或線性范圍的最低限、不同的醫(yī)學(xué)決定水平、最大測(cè)定濃度或線性范圍的高限等。

4.精密度

對(duì)測(cè)量精密度的評(píng)估至少應(yīng)包括2個(gè)濃度水平的質(zhì)控品，建議質(zhì)控品采用人源樣本或與人源樣本基質(zhì)接近的樣本進(jìn)行試驗(yàn)，質(zhì)控品濃度都應(yīng)在試劑的測(cè)量范圍內(nèi)，包括具有臨床代表意義的低濃度值和高濃度值。

一般包括批內(nèi)精密度、批間精密度的評(píng)價(jià)。

4.1批內(nèi)精密度：在試劑的劑量-反應(yīng)曲線范圍內(nèi)，設(shè)置2～3個(gè)不同濃度的質(zhì)控品，用同一批號(hào)試劑，對(duì)不同濃度的質(zhì)控品分別重復(fù)測(cè)定10次，計(jì)算測(cè)定結(jié)果的平均值（）和標(biāo)準(zhǔn)差（s），根據(jù)公式（3）得出變異系數(shù)（CV）。

CV=s/×100% ……………………（3）

4.2批間精密度：在3個(gè)不同批次試劑之間， 在試劑的劑量-反應(yīng)曲線范圍內(nèi)，設(shè)置2～3個(gè)不同濃度的質(zhì)控品，對(duì)不同濃度的質(zhì)控品分別重復(fù)測(cè)定10次，計(jì)算30次測(cè)定結(jié)果的平均值（）和標(biāo)準(zhǔn)差（s），根據(jù)公式（3）得出變異系數(shù)（CV）。

    5.分析特異性

5.1交叉反應(yīng):易產(chǎn)生交叉反應(yīng)的其他抗原、抗體等的驗(yàn)證情況，應(yīng)至少包括促黃體生成素樣本（LH）、促甲狀腺素樣本（TSH）、人絨毛膜促性腺激素樣本（HCG），交叉反應(yīng)驗(yàn)證物質(zhì)的濃度應(yīng)涵蓋人體生理及病理狀態(tài)下及臨床治療過(guò)程中可能出現(xiàn)的最高濃度值。

5.2干擾物質(zhì)

5.2.1 內(nèi)源性干擾物樣本中常見(jiàn)干擾物質(zhì)對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響，如甘油三酯、膽紅素、血紅蛋白、類風(fēng)濕因子（RF）及其干擾物質(zhì)的研究。干擾物濃度的分布應(yīng)覆蓋人體生理及病理狀態(tài)下可能出現(xiàn)的物質(zhì)濃度。

5.2.2樣本添加劑的干擾 如果試劑（盒）適用樣本類型包括血漿（或全血）樣本，應(yīng)采用各種適用抗凝劑抗凝的血漿（或全血）樣本分別與血清樣本進(jìn)行對(duì)比實(shí)驗(yàn)研究。方法為對(duì)比線性范圍內(nèi)的同一病人的血清和血漿（或全血）樣本，以驗(yàn)證申報(bào)試劑對(duì)于血清和血漿（或全血）樣本檢測(cè)結(jié)果的一致性。

5.2.3試劑組成成分的干擾（如適用）應(yīng)考慮防腐劑對(duì)檢測(cè)結(jié)果的干擾，如氟化鈉、碘乙酸、鹽酸等。

6.HOOK效應(yīng)（如適用）

目前，促卵泡生成素檢測(cè)試劑大多采用夾心法的原理檢測(cè)樣本，考慮到方法學(xué)的缺陷，有必要對(duì)鉤狀（HOOK）效應(yīng)進(jìn)行考慮。建議采用高濃度的促卵泡生成素樣本進(jìn)行梯度稀釋后由低濃度至高濃度開(kāi)始檢測(cè)，每個(gè)梯度的抗原樣本重復(fù)3—5份，將響應(yīng)值隨濃度升高反而變小時(shí)的濃度作為出現(xiàn)鉤狀效應(yīng)時(shí)促卵泡生成素抗原的最低濃度，建議產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)上明示出現(xiàn)鉤狀效應(yīng)時(shí)促卵泡生成素的最低濃度，或濃度達(dá)到一定數(shù)值時(shí)未發(fā)生鉤狀效應(yīng)。

7.校準(zhǔn)品和質(zhì)控品的性能指標(biāo)（如適用）

參照GB/T 21415-2008《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測(cè)量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》的要求，提供企業(yè)工作校準(zhǔn)品及試劑盒配套校準(zhǔn)品的來(lái)源、賦值過(guò)程以及測(cè)量不確定度相關(guān)資料，提供質(zhì)控品賦值及其質(zhì)控范圍確定的相關(guān)資料。同時(shí)，應(yīng)對(duì)校準(zhǔn)品、質(zhì)控品的瓶?jī)?nèi)均勻性、瓶間均勻性（凍干品適用），以及其賦值結(jié)果的準(zhǔn)確度進(jìn)行評(píng)價(jià)。如校準(zhǔn)品或質(zhì)控品的基質(zhì)不同于臨床常用樣本類型，還應(yīng)提交基質(zhì)效應(yīng)的相關(guān)研究資料。凍干型校準(zhǔn)品和質(zhì)控品還應(yīng)檢測(cè)批內(nèi)瓶間差。

性能指標(biāo)的評(píng)價(jià)方法并無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)可依，可根據(jù)不同的試劑特征進(jìn)行，前提是必須保證研究的科學(xué)合理性。

8.其它需注意問(wèn)題

8.1對(duì)于適用多個(gè)機(jī)型的產(chǎn)品，應(yīng)提供在所有適用型號(hào)儀器上進(jìn)行的性能驗(yàn)證資料。

8.2若產(chǎn)品涉及不同包裝規(guī)格且不同包裝規(guī)格間存在性能差異，則需要提供每個(gè)包裝規(guī)格在不同型號(hào)儀器上的評(píng)估資料；如已驗(yàn)證不同包裝規(guī)格之間不存在性能上的差異，需要提交包裝規(guī)格間不存在性能差異的說(shuō)明。

8.3不具有可比性的樣本類型（血液、尿液）應(yīng)分別進(jìn)行分析性能評(píng)估。對(duì)于血漿樣本和全血樣本，確認(rèn)最適的抗凝劑種類或明顯干擾檢測(cè)結(jié)果的抗凝劑，并在說(shuō)明書(shū)樣本要求中明確。

（五）參考區(qū)間確定資料

應(yīng)提交參考區(qū)間建立或驗(yàn)證時(shí)所采用樣本來(lái)源及詳細(xì)的試驗(yàn)資料。應(yīng)明確參考人群的篩選標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)對(duì)性別及女性卵泡期、排卵期、黃體期、絕經(jīng)期進(jìn)行分組研究，例數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，女性樣本入組時(shí)生理周期的確定依據(jù)應(yīng)科學(xué)合理。建議參考國(guó)際或國(guó)內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品參考區(qū)間確定的文件。

（六）穩(wěn)定性研究資料

穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容，申報(bào)試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。

前者主要包括長(zhǎng)期穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性、開(kāi)瓶穩(wěn)定性等研究，如組分為凍干粉，應(yīng)有復(fù)溶穩(wěn)定性研究，申請(qǐng)人可根據(jù)實(shí)際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實(shí)施方案、詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。對(duì)于實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少3批樣品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至成品有效期后的研究資料。如產(chǎn)品包含校準(zhǔn)品和質(zhì)控品，應(yīng)提供相應(yīng)穩(wěn)定性試驗(yàn)研究資料。

后者主要包括冷藏和冷凍條件下的有效性驗(yàn)證，可以在合理的溫度范圍內(nèi)選擇溫度點(diǎn)（溫度范圍），每間隔一定的時(shí)間段即對(duì)儲(chǔ)存樣本進(jìn)行穩(wěn)定性驗(yàn)證，從而確認(rèn)不同類型樣本的保存穩(wěn)定性。適于冷凍保存的樣本還應(yīng)對(duì)凍融次數(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內(nèi)容的研究結(jié)果均應(yīng)在說(shuō)明書(shū)【儲(chǔ)存條件及有效期】和【樣本要求】?jī)身?xiàng)中進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。

（七）臨床評(píng)價(jià)資料

根據(jù)《關(guān)于公布新修訂免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械目錄的通告》（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局通告2018年第94號(hào)），促卵泡生成素檢測(cè)試劑可免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)，申請(qǐng)人可依照《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)資料基本要求（試行）》開(kāi)展評(píng)價(jià)。申請(qǐng)人如無(wú)法或不適于按照上述要求對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，則應(yīng)按照《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求開(kāi)展臨床試驗(yàn)。下面僅對(duì)臨床試驗(yàn)中的基本問(wèn)題進(jìn)行闡述。

對(duì)于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的產(chǎn)品，臨床試驗(yàn)總體要求及臨床試驗(yàn)資料的內(nèi)容應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》、《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號(hào)）和《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號(hào)）臨床研究資料有關(guān)的規(guī)定。

以下僅根據(jù)促卵泡生成素檢測(cè)試劑的特點(diǎn)對(duì)其臨床試驗(yàn)中應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注的內(nèi)容進(jìn)行闡述。

1.臨床試驗(yàn)研究方法

選擇境內(nèi)已批準(zhǔn)上市、臨床普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的同類產(chǎn)品作為參比試劑，采用擬申報(bào)產(chǎn)品（以下稱考核試劑）與之進(jìn)行同步盲法對(duì)比試驗(yàn)，證明本品與已上市產(chǎn)品等效或優(yōu)于已上市產(chǎn)品。建議企業(yè)盡量選擇方法學(xué)、溯源性、參考區(qū)間、線性范圍等相同的同類試劑作為對(duì)比試劑。如方法學(xué)不同，則應(yīng)首選方法學(xué)性能較高的對(duì)比試劑進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

2.臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的選擇

2.1第二類產(chǎn)品申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)選定不少于2家（含2家）有資質(zhì)的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開(kāi)展臨床試驗(yàn)。

2.2臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)有能力提供臨床試驗(yàn)所需的各類樣本，實(shí)驗(yàn)操作人員有足夠的時(shí)間熟悉檢測(cè)系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（儀器、試劑、質(zhì)控及操作程序等），熟悉評(píng)價(jià)方案。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)中，考核試劑和對(duì)比試劑都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下，定期對(duì)儀器進(jìn)行校準(zhǔn)，最大限度保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。

3.臨床試驗(yàn)方案

臨床試驗(yàn)實(shí)施前，研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)等多方面考慮，設(shè)計(jì)科學(xué)合理的臨床研究方案。各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的方案設(shè)置應(yīng)一致，且保證在整個(gè)臨床試驗(yàn)過(guò)程中遵循預(yù)定的方案實(shí)施，不可隨意改動(dòng)。整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程應(yīng)在臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)并由本實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)人員操作完成，申報(bào)單位的技術(shù)人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導(dǎo)外，不得隨意干涉實(shí)驗(yàn)進(jìn)程，尤其是數(shù)據(jù)收集過(guò)程。

試驗(yàn)方案中應(yīng)確定嚴(yán)格的病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應(yīng)記錄在案并明確說(shuō)明原因。在試驗(yàn)操作過(guò)程中和判定試驗(yàn)結(jié)果時(shí)應(yīng)采用盲法及樣本隨機(jī)分配以保證試驗(yàn)結(jié)果的客觀性。試驗(yàn)方案中還應(yīng)明確兩種試劑檢測(cè)結(jié)果不一致的判定依據(jù)，以及結(jié)果不一致樣本復(fù)核的方法。各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)選用的對(duì)比試劑應(yīng)一致，對(duì)比試劑的適用機(jī)型應(yīng)評(píng)估一致性后選用，以便進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。另外，考核試劑的樣本類型不應(yīng)超越對(duì)比試劑對(duì)樣本類型的檢測(cè)要求，如果選擇了對(duì)比試劑適用樣本類型以外的樣本，則應(yīng)進(jìn)行不同樣本類型之間的臨床對(duì)比驗(yàn)證試驗(yàn)。

4.研究對(duì)象選擇

4.1對(duì)于不具有可比性的樣本類型，每種樣本類型臨床試驗(yàn)的總樣本數(shù)至少為200例。對(duì)于聲稱同時(shí)適用于血清、血漿、全血樣本，且樣本類型不超出對(duì)比試劑對(duì)樣本類型的檢測(cè)要求，除完成一個(gè)樣本類型不少于200例的臨床研究外，還應(yīng)進(jìn)行兩兩樣本類型相關(guān)性研究以確認(rèn)其檢測(cè)結(jié)果是否完全一致或存在某種相關(guān)性（如系數(shù)關(guān)系），其例數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。建議參考《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》中增加樣本類型的變更要求。

4.2應(yīng)考慮樣本量的分布，各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)樣本量和樣本分布應(yīng)相對(duì)均衡。

4.3樣本濃度應(yīng)覆蓋考核試劑檢測(cè)范圍，盡可能均勻分布。盡可能使不少于30%樣本的測(cè)定值處于參考區(qū)間以外，但在檢測(cè)范圍內(nèi)。

4.4應(yīng)明確臨床樣本的采集要求。

4.4.1應(yīng)明確抗凝劑的要求（如適用），對(duì)檢測(cè)結(jié)果有明顯干擾作用的樣本，如高脂、溶血、黃疸的樣本盡量避免使用。建議在臨床試驗(yàn)中選擇部分易產(chǎn)生交叉反應(yīng)的樣本，如早孕、甲減等相關(guān)疾病的樣本，以從臨床角度驗(yàn)證試劑的特異性。

4.4.2試驗(yàn)中，盡可能使用新鮮樣本，避免貯存。如無(wú)法避免使用貯存樣品時(shí)，注明貯存條件及時(shí)間，在數(shù)據(jù)分析時(shí)應(yīng)考慮其影響。另外需要關(guān)注對(duì)比試劑說(shuō)明書(shū)中對(duì)樣本的相關(guān)要求，臨床試驗(yàn)用的樣本需同時(shí)滿足考核試劑和對(duì)比試劑的相關(guān)要求。

5.倫理學(xué)要求

臨床試驗(yàn)必須符合赫爾辛基宣言的倫理學(xué)準(zhǔn)則，必須獲得臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)的同意。研究者應(yīng)考慮臨床試驗(yàn)用樣本的獲得和試驗(yàn)結(jié)果對(duì)受試者的風(fēng)險(xiǎn)性，應(yīng)提交倫理委員會(huì)的審查意見(jiàn)及受試者的知情同意書(shū)。對(duì)于例外情況，如客觀上不可能獲得受試者的知情同意或該臨床試驗(yàn)對(duì)受試者幾乎沒(méi)有風(fēng)險(xiǎn)，可經(jīng)倫理委員會(huì)審查和批準(zhǔn)后免于受試者的知情同意。

6.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計(jì)方法，對(duì)于比對(duì)試驗(yàn)的等效性研究，最常用是對(duì)考核試劑和對(duì)比試劑兩組檢測(cè)結(jié)果的相關(guān)及回歸分析，用回歸分析驗(yàn)證兩種試劑結(jié)果的相關(guān)性，以y=a+bx和R²的形式給出回歸分析的擬合方程，其中：y是考核試劑結(jié)果，x是對(duì)比試劑結(jié)果，b是方程斜率，a是y軸截距，R²是判定系數(shù)，同時(shí)應(yīng)給出b的95%（或99%）置信區(qū)間，定量值結(jié)果應(yīng)無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

結(jié)合臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的正/偏態(tài)分布情況，建議統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人選擇合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分析，統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)可以證明兩種方法的檢測(cè)結(jié)果是否存在明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

7.結(jié)果差異樣本的驗(yàn)證

在數(shù)據(jù)收集過(guò)程中，對(duì)于兩種試劑的檢測(cè)結(jié)果有明顯差異的樣本，應(yīng)采用“金標(biāo)準(zhǔn)”或其他合理的方法進(jìn)行復(fù)核，以便對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析。如無(wú)需復(fù)核，應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明理由。

8.臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告撰寫(xiě)

根據(jù)《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號(hào)）的要求，臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)該對(duì)試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及各個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述，應(yīng)該對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程、結(jié)果分析、結(jié)論等進(jìn)行條理分明的描述，并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析方法。

9.討論和結(jié)論

對(duì)總體結(jié)果進(jìn)行總結(jié)性描述并簡(jiǎn)要分析試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)本次臨床試驗(yàn)有無(wú)特別說(shuō)明，最后得出臨床試驗(yàn)結(jié)論。

（八）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料

申請(qǐng)人應(yīng)考慮產(chǎn)品生命周期的各個(gè)環(huán)節(jié)，從預(yù)期用途、可能的使用錯(cuò)誤、與安全性有關(guān)的特征、已知及可預(yù)見(jiàn)的危害等方面的判定以及對(duì)患者風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，應(yīng)符合YY/T 0316-2016 《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。

（九）產(chǎn)品技術(shù)要求

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局局令第5號(hào)）和《國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號(hào)）的相關(guān)規(guī)定。

1.適用的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)

表1.產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

注：以上標(biāo)準(zhǔn)如有修訂，以最新發(fā)布版本為準(zhǔn)

2.主要性能指標(biāo)

作為定量檢測(cè)試劑，應(yīng)主要包括以下性能指標(biāo)：外觀、檢出限、準(zhǔn)確度、線性、精密度（批內(nèi)精密度、批間精密度）、特異性、穩(wěn)定性等。技術(shù)要求應(yīng)不低于現(xiàn)行的國(guó)家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)要求。

（十）產(chǎn)品注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告

根據(jù)《體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式》的要求，應(yīng)提供具有相應(yīng)醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)和承檢范圍的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的產(chǎn)品注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告和產(chǎn)品技術(shù)要求預(yù)評(píng)價(jià)意見(jiàn)。應(yīng)采用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行注冊(cè)檢驗(yàn)。如有相應(yīng)的國(guó)家法規(guī)發(fā)布或更新，按其要求執(zhí)行。

（十一）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)

說(shuō)明書(shū)承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、檢驗(yàn)原理、檢驗(yàn)方法、檢驗(yàn)結(jié)果解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息，是指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)。因此，產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)是體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)最重要的文件之一。產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的格式應(yīng)符合《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第6號(hào)）、《體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號(hào)）的要求。產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的所有內(nèi)容均應(yīng)與申請(qǐng)人提交的注冊(cè)申報(bào)資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參考文獻(xiàn)，則應(yīng)以規(guī)范格式對(duì)此內(nèi)容進(jìn)行標(biāo)注，并單獨(dú)列明參考文獻(xiàn)的相關(guān)信息。

以下內(nèi)容僅對(duì)促卵泡生成素檢測(cè)試劑說(shuō)明書(shū)的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，說(shuō)明書(shū)其他內(nèi)容應(yīng)根據(jù)《體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則》要求進(jìn)行編寫(xiě)。

產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)內(nèi)容原則上應(yīng)全部用中文進(jìn)行表述；如含有國(guó)際通用或行業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)可的英文縮寫(xiě)，可用括號(hào)在中文后標(biāo)明；對(duì)于確實(shí)無(wú)適當(dāng)中文表述的詞語(yǔ)，可使用相應(yīng)英文或其縮寫(xiě)。

1.【產(chǎn)品名稱】

1.1試劑（盒）名稱由三部分組成：被測(cè)物名稱、用途、方法或原理。檢驗(yàn)的方法或者原理應(yīng)明確到細(xì)分的具體方法學(xué)，如：促卵泡生成素測(cè)定試劑（磁微粒化學(xué)發(fā)光法）。

2.【包裝規(guī)格】

    如不同包裝規(guī)格有與之特定對(duì)應(yīng)的機(jī)型，應(yīng)同時(shí)明確適用機(jī)型

3.【預(yù)期用途】

3.1試劑盒用于定量檢測(cè)人×××樣本中的促卵泡生成素。其中，×××應(yīng)寫(xiě)明適用的樣本類型為血清、血漿全血還是尿液，上述內(nèi)容均應(yīng)有相應(yīng)的分析性能評(píng)估資料和（或）臨床評(píng)價(jià)資料支持。

3.2與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)癥背景情況，說(shuō)明相關(guān)的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法等。

4.【檢驗(yàn)原理】

應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要成分詳細(xì)說(shuō)明檢驗(yàn)原理、方法，必要時(shí)可采用圖示方法描述

5.【主要組成成分】

5.1說(shuō)明試劑盒包含組成、數(shù)量、濃度或含量等信息。

5.2建議對(duì)所包被抗體的相關(guān)信息進(jìn)行簡(jiǎn)單介紹。

5.3對(duì)于校準(zhǔn)品和質(zhì)控品（如適用）：

5.3.1注明校準(zhǔn)品的定值及其溯源性，溯源性資料應(yīng)寫(xiě)明溯源的最高級(jí)別（應(yīng)包括標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)或參考方法的發(fā)布單位及編號(hào)）。

5.3.2應(yīng)明確說(shuō)明質(zhì)控品的生物學(xué)來(lái)源、活性及其他特性，應(yīng)明確靶值范圍（如靶值范圍為批特異，可注明批特異，并附單獨(dú)的靶值單）。

5.4對(duì)于多組分試劑應(yīng)明確說(shuō)明不同批號(hào)試劑盒中各組分是否可以互換，如可互換，則需提供相應(yīng)的性能驗(yàn)證資料。

5.5對(duì)于產(chǎn)品中不包含，但對(duì)該試驗(yàn)必需的試劑組分，說(shuō)明書(shū)中應(yīng)列出此類試劑的名稱、純度，提供稀釋或混合方法及其他相關(guān)信息。

6.【儲(chǔ)存條件及有效期】

6.1對(duì)試劑的實(shí)時(shí)穩(wěn)定性、開(kāi)瓶穩(wěn)定性（如適用）、復(fù)溶穩(wěn)定性（如適用）、凍融次數(shù)限制（如適用）等信息作詳細(xì)介紹。包括環(huán)境溫濕度、避光條件等。

6.2不同組分保存條件及有效期不同時(shí)，應(yīng)分別說(shuō)明，產(chǎn)品總有效期以其中效期最短的為準(zhǔn)。

注：保存條件不應(yīng)有模糊表述，如“常溫”、“室溫”。

6.3生產(chǎn)日期、使用期限或失效日期

7.【適用儀器】

7.1如適用儀器為通用型的酶標(biāo)儀則需給出配置波長(zhǎng)的要求。

7.2如適用儀器為非通用的儀器則需寫(xiě)明具體適用儀器的型號(hào)，不能泛指某一系列儀器，并且與分析性能評(píng)估資料一致。

8.【樣本要求】重點(diǎn)明確以下內(nèi)容：

8.1明確本產(chǎn)品適用的樣本類型，血液樣本應(yīng)當(dāng)說(shuō)明對(duì)采血管及抗凝劑的要求，其他樣本應(yīng)說(shuō)明樣本采集、處理及保存方式。

8.2樣本采集：采集時(shí)間點(diǎn)是否受臨床癥狀、用藥情況等因素的影響，盡量減少由于樣本采集或處理不當(dāng)對(duì)實(shí)驗(yàn)造成的影響。
    8.3樣本處理、運(yùn)送及保存：明確樣本處理方法、樣本的保存條件及期限（短期、長(zhǎng)期）等。冷藏/冷凍樣本檢測(cè)前是否須恢復(fù)室溫，凍融次數(shù)的要求。

9.【檢驗(yàn)方法】詳細(xì)說(shuō)明試驗(yàn)操作的各個(gè)步驟

9.1試驗(yàn)環(huán)境：溫、濕度條件及樣本復(fù)溫等要求。

9.2試劑使用方法、注意事項(xiàng)，試劑開(kāi)封后注意事項(xiàng)等。

9.3待測(cè)樣本的預(yù)處理方法、步驟及注意事項(xiàng)。

9.4明確樣本檢測(cè)的操作步驟。

9.5校準(zhǔn)：校準(zhǔn)品的使用方法、注意事項(xiàng)、校準(zhǔn)曲線的繪制方法。對(duì)需專用儀器的產(chǎn)品，應(yīng)注明推薦的儀器校準(zhǔn)周期。

9.6質(zhì)量控制：質(zhì)控品的使用方法、對(duì)質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等。

9.7結(jié)果計(jì)算：對(duì)于手工/半自動(dòng)儀器，說(shuō)明校準(zhǔn)曲線擬合方式及結(jié)果計(jì)算方法。

10.【參考區(qū)間】

應(yīng)按照不同性別及女性生理周期，分別說(shuō)明常用樣本類型的參考區(qū)間，并簡(jiǎn)要說(shuō)明參考區(qū)間的確定方法。建議注明“由于地理、人種、性別和年齡等差異，建議各實(shí)驗(yàn)室建立自己的參考區(qū)間”。

11.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】

11.1應(yīng)對(duì)所有可能出現(xiàn)的結(jié)果進(jìn)行合理的解釋。

11.2明確有可能存在引起樣本濃度升高及降低因素，并說(shuō)明在何種條件下需要進(jìn)行確認(rèn)試驗(yàn)，以及在確認(rèn)試驗(yàn)時(shí)，對(duì)待測(cè)樣本可能采取的優(yōu)化條件等進(jìn)行詳述。

11.3如樣本濃度超出線性范圍后，若申請(qǐng)人聲稱樣本可可稀釋后檢測(cè)，應(yīng)明確樣本最大可稀釋倍數(shù)及稀釋液種類。

12.【檢驗(yàn)方法局限性】至少應(yīng)包括以下內(nèi)容：

12.1本試劑的檢測(cè)結(jié)果僅供參考，不能單獨(dú)作為確診或排除病例的依據(jù)，對(duì)患者的臨床管理應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實(shí)驗(yàn)室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮。

12.2干擾物質(zhì)及鉤狀效應(yīng)（如適用）對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響。明確干擾物對(duì)測(cè)定的影響，同時(shí)列出干擾物的具體濃度，不應(yīng)使用模糊的描述方式。明示出現(xiàn)鉤狀效應(yīng)時(shí)促卵泡生成素的最低濃度，或濃度達(dá)到一定數(shù)值時(shí)未發(fā)生鉤狀效應(yīng)。

13.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】詳述以下性能指標(biāo)：

至少應(yīng)包括：檢出限、線性、準(zhǔn)確度、精密度（批內(nèi)精密度、批間精密度）、特異性。

14.【注意事項(xiàng)】應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：

14.1如使用冰箱中冷藏保存的檢測(cè)試劑建議檢測(cè)前應(yīng)從冰箱內(nèi)取出，恢復(fù)至室溫再打開(kāi)使用，否則會(huì)影響檢測(cè)結(jié)果。

14.2有關(guān)試驗(yàn)操作、樣本保存及處理等其他注意事項(xiàng)。

14.3采用不同廠家及不同方法學(xué)的試劑檢測(cè)所得結(jié)果不應(yīng)直接相互比較，以免造成錯(cuò)誤的醫(yī)學(xué)解釋，建議實(shí)驗(yàn)室在發(fā)給臨床醫(yī)生的檢測(cè)報(bào)告中注明所用試劑特征（如參考區(qū)間或方法學(xué)）。

14.4有關(guān)人源組分（如有）的警告，如：試劑內(nèi)質(zhì)控品或其他可能含有人源物質(zhì)的組分，雖已經(jīng)通過(guò)了HBsAg、HIV1/2-Ab、HCV-Ab等項(xiàng)目的檢測(cè)，但截至目前，沒(méi)有任何一項(xiàng)檢測(cè)可以確保絕對(duì)安全，故仍應(yīng)將這些組分作為潛在傳染源對(duì)待。提示對(duì)于潛在傳染源的處理方式。

14.5對(duì)所有樣本和反應(yīng)廢棄物都視為傳染源進(jìn)行處理。

14.6對(duì)于動(dòng)物源性組分，應(yīng)給出具有潛在感染性的警告。

    三、審查關(guān)注點(diǎn)

（一）技術(shù)要求中性能指標(biāo)的設(shè)定及檢驗(yàn)方法是否符合相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求；技術(shù)要求的格式是否符合《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號(hào)）的相關(guān)規(guī)定。

（二）FSH預(yù)期值呈現(xiàn)性別、女性不同生理周期差異，在參考區(qū)間的確立/驗(yàn)證過(guò)程中是否予以體現(xiàn)，樣本生理周期確定的依據(jù)是否科學(xué)合理。

（三）試劑（盒）的穩(wěn)定性研究方法是否合理，穩(wěn)定性結(jié)論是否和說(shuō)明書(shū)聲稱一致。

（四）FSH被測(cè)物質(zhì)在體內(nèi)有同功異構(gòu)結(jié)構(gòu)，臨床試驗(yàn)對(duì)比試劑盡可能選擇與考核試劑具有相同溯源性的。臨床試驗(yàn)采用的樣本類型及病例是否滿足試劑（盒）聲稱的預(yù)期用途，樣本量及臨床研究單位的選擇、統(tǒng)計(jì)方法及研究結(jié)果、臨床方案及報(bào)告撰寫(xiě)的格式等是否符合《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號(hào)）對(duì)相關(guān)內(nèi)容的規(guī)定。

（五）由于促卵泡生成素與促黃體生成素（LH）、促甲狀腺激素（TSH）、人絨毛膜促性腺激素（HCG）結(jié)構(gòu)類似，建議臨床試驗(yàn)過(guò)程中可適當(dāng)入組一些早孕及甲減等疾病的樣本。

（六）說(shuō)明書(shū)中預(yù)期用途、儲(chǔ)存條件及有效期、檢驗(yàn)方法、參考區(qū)間、產(chǎn)品性能指標(biāo)等描述應(yīng)分別與臨床研究資料、穩(wěn)定性研究資料、參考區(qū)間研究資料、分析性能評(píng)估資料的研究結(jié)論相一致。

（七）定量熒光免疫層析的產(chǎn)品可根據(jù)產(chǎn)品方法學(xué)特點(diǎn)選取適宜的試驗(yàn)方法進(jìn)行試驗(yàn)。

四、參考文獻(xiàn)

（一）馮仁豐，《臨床檢驗(yàn)質(zhì)量管理技術(shù)基礎(chǔ)》，第二版，上海科學(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社，2007年4月

（二）尚紅，王毓三，申子瑜.《全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》，第四版，人民衛(wèi)生出版社，2015年3月第1版

（三）How to Define and Determine Reference Intervals in the Clinical Laboratory;Approved Guideline，Second Edition 2000，CLSI/NCCLS C28-A2

（四）Method Comparison And Bias Estimation Using Patient Samples;Approved Guideline，Second Edition 2002，CLSI/NCCLS EP9-A2

五、編制單位

天津市醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心。